Поговорим о применении аспирина в качестве средства профилактики невынашивания беременности у женщин, не имеющих других показаний для его назначения (например, в качестве профилактики преэклампсии).
На нашем любимом ресурсе UpToDate по этому вопросу есть две статьи:
- Recurrent pregnancy loss: Management (Togas Tulandi, Haya M Al-Fozan) – аспирин для профилактики привычного невынашивания беременности отнесен к методам лечения, не подтвердившим эффективность и не рекомендованным
- Pregnancy loss (miscarriage): Comparison of treatment options and discussion of related care (Sarah Prager, Elizabeth Micks et al). В качестве «нашего подхода» описан прием аспирина в низких дозах 81 мг до зачатия женщинам, у которых в прошлом было от 1 до 2 и более выкидышей. Хотя имеющиеся данные противоречат друг другу, этот подход основан на ограниченных подтверждающих данных в сочетании с не высокой токсичностью аспирина на основании его использования в других популяциях беременных.
Интересно, что авторы ссылаются фактически на одно и то же исследование и упоминают одни и те же статьи. Давайте более детально разберёмся, как же так получилось и какие рекомендации заслуживают большего доверия.
Исследование EAGeR (Effects of Aspirin on Gestation and Reproduction) было многоцентровым, блочно-рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым клиническим исследованием в четырех клинических центрах в США (2007–2011). Набор участников был завершен ещё 15 июля 2011 года.
В чем была идея исследования? Женщины, у которых уже были потери беременности, имеют более высокий риск повторных потерь. Патофизиологические механизмы, приводящие к потерям беременности, до конца не изучены и не всегда известны, но одна из возможных причин – воспаление эндометрия и снижение кровотока в маточных сосудах. Малые дозы аспирина, оказывая антиагрегантный и противовоспалительный эффект, могут теоретически повлиять на эти причины.
Дизайн исследования подробно описан здесь.
Исходя из основной идеи о возможном влиянии аспирина на воспаление и кровоток, дизайн исследования предполагал включение женщин, в анамнезе которых была только одна предыдущая потеря беременности при сроке гестации менее 20 недель в течение последнего года, имевших ранее успешные роды. Позже критерии были расширены и включены женщины с потерями беременности в сроке более 20 недель, в сроке более 1 года до включения в исследование, имевшие ранее до 2х успешных родов.
Участницы исследования ежедневно принимали 81 мг аспирина с фолиевой кислотой 400 мкг в течение шести менструальных циклов, пока они пытались забеременеть, и в случае успеха в течение всей беременности до 36 недели ИЛИ плацебо.
Соблюдение режима лечения оценивалось на основании ежедневных данных, регистрируемых самими пациентками, и дополнительно объективно на основании взвешивания бутылочек с лекарствами при каждом посещении исследования (это важно!).
Таким образом, в соответствии с критериями в исследование было включено 1227 женщин в возрасте от 18 до 40 лет, которые перенесли 1 или 2 выкидыша и пытались забеременеть.
В общей сложности 1228 женщин были рандомизированы (615 LDA (группа с приемом аспирина), 613 плацебо), и 1078 участников завершили исследование (535 LDA, 543 плацебо) и были включены в анализ. Частота досрочного прекращения приема составила 13% для LDA и 13% для плацебо.
У большинства женщин (67%) была только одна потеря беременности и у 53% интервал между последней потерей и рандомизацией составил 4 месяца.
Основные результаты исследования EAGeR были опубликованы 5 июля 2014 года в журнале «Lancet».
Статистически значимых различий между группами, получающими LDA и плацебо, в количестве живорождений не выявлено – (LDA — 58% женщин, плацебо 53%, р= 0,0984).
Однако в подгруппе женщин с потерями беременности в сроке менее 20 недель и имевших потерю беременности в течение года до включения в исследование, частота успешных родов была статистически значимо выше в группе LDA (62% vs 53%, p= 0,0446).
При этом частота потери беременности в обоих группах была сопоставима (13% LDA, 12% плацебо), хотя вагинальные кровотечения чаще наблюдались у женщин, получавших аспирин, чем плацебо (24 женщины VS 8 женщин, p= 0,0038).
Единственный показатель, на который аспирин повлиял положительно – это частота беременностей, выявляемых по ХГЧ или УЗИ – она была выше на аспирине, чем на плацебо, причем в основном у женщин, имевших потерю беременности в сроке до 20 недель в течение последнего года.
Данные исследования EAGeR были уникальными, поскольку ранее не проводилось прямого изучения влияния аспирина на невынашивание у женщин без тромбофилий, и поэтому они неоднократно перерабатывались и проводились дополнительные апостериорные сравнения – задним числом формировали группы, например, разные по социоэкономическому статусу и уровню СРБ, тем более, что эти данные тоже регистрировались в исследовании и анализировались. Такие апостериорные сравнения, post hoc анализ имеют существенные недостатки. Подобное переосмысление данных, точнее даже извлечение данных, которое не было предусмотрено оригинальным протоколом исследования, имеет большие риски систематических ошибок и, например, FDA не принимает данные апостериорных исследований в качестве доказательств. Самая основная их проблема в том, что они как правило проводятся для того, чтобы что-то доказать, чаще всего противоположное результатам оригинального исследования, и чаще всего это получается.
В PUBMED можно по ключевым словам EAGeR И PREGNANCY можно найти 98 публикаций, добавление ASPIRIN суживает поиск до 24 статей.
На основе данных исследования EAGeR проведён не один вторичный, апостериорный анализ. Например, в их числе:
- Lindsey A Sjaarda at al. 2017. Женщин разделили на 3 группы по уровню СРБ до зачатия и пришли к выводу, что у группе жещин с повышенным СРБ аспирин более эффективен в плане увеличения частоты беременностей и живорождений
- Shilpi Agrawala et al., 2019. Женщин разделили по их социально-экономическому статусу. Аспирин увеличил частоту наступления беременности в группах с низким уровнем образования и низким доходом и в группе с высоким уровнем образования и высоким доходом, но на группу со средним доходом влияния никакого не оказывал.
- Ashley I. Naimi et al., 2021. Одно из наиболее новых исследований, в котором обращено внимание на то, что женщины в исследовании не были достаточно привержены к лечению. В исследовании проводилось взвешивание лекарств и собиралась информация от самих женщин. Прием аспирина у части испытуемых не был ежедневным, в неделю женщина могла принимать препарат всего 4-5 раз. Исследователи делают вывод, что прием аспирина (хотя бы более 4х раз в неделю) примерно на 30% уменьшает частоту потерь беременности и на 30% увеличивает количество живорождений в сравнении с плацебо.
Основной вопрос – могут ли апостериорные исследования считаться доказательствами? Ответ – нет. Они ставят вопросы, на которые может дать ответ новое исследование. От чего зависела приверженность женщин к лечению, не могло ли быть общего фактора, влияющего на исходы беременности, и приверженность к терапии. Например, ранее в таком же апостериорном исследовании показано, что у женщин с высоким уровнем образования и дохода частота наступления беременности выше. Может быть, эти женщины были более привержены вообще всем видам лечения, выполняли рекомендации врача и этот фактор в большей степени повлиял на исходы, а не низкие дозы аспирина? Ответов пока нет. Доказательств тем более.
Но даже если использовать данные этого анализа в практике, то группа женщин, кому может быть назначен аспирин, должна быть четко очерчена – женщины, имевшие ранее беременности, завершившиеся родами, имеющие 1-2 потери беременности, особенно если выкидыш был в течение последнего года и в сроке менее 20 недель беременности. Доза аспирина — 81 мг. Время начала приема в период планирования беременности в течение 6 менструальных циклов. Продолжительность приема в случае наступления беременности – до 36 недели. Пациентка обязательно должна быть проинформирована о возможных осложнениях лечения аспирином и при их развитии лечение приостановлено.